附件1 骨科植入物抗菌性能评价注册审查指导原则（征求意见稿）
本指导原则旨在指导注册申请人对含抗菌成分的骨科植入物注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供参考。
本指导原则是对骨科植入物抗菌性能研究的注册申报资料的一般要求，申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是对注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和现行有效的国家标准或行业标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断更新与完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
本指导原则适用于表面含有银、碘或抗生素涂层的骨科植入物以及基体中含有抗生素成分的骨科植入物（如抗生素骨水泥等）抗菌性能评价的相关要求；对于含有其他抗菌成分的骨科植入物可以参考本指导原则中相应的技术内容。本指导原则不包含对纳米抗菌涂层（例如纳米银等）的骨科植入物的相关要求。对于相关产品除抗菌性能之外的性能评价，可以参照产品相应的指导原则。
二、注册审查要点
（一）监管信息
1.产品名称
产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品结构及组成、临床预期用途、适用部位为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》、《无源植入器械通用名称命名指导原则》等相关法规的要求，可增加表述产品抗菌成分和基体材料组成等特征词，例如“含银涂层金属锁定接骨板”、“含银涂层金属骨针”等。
2.分类编码
根据《医疗器械分类目录》，分类编码参照相应骨科植入物，管理类别为III类。例如：含抗菌涂层金属骨针的分类编码为13-01-06、含抗菌涂层股骨柄的分类编码为13-04-01。
3.产品属性界定
本指导原则适用于骨科无源植入性医疗器械产品以及属性界定为以医疗器械为主的药械组合产品，注册申请人需提供国家药品监督管理局主管部门出具的产品属性界定意见，或者已上市同类产品管理类别和属性的相关信息。
（二）综述资料
1.产品描述
产品的结构及组成包括但不限于所含组件、基体选用材料及符合标准（如适用）、材料牌号信息、抗菌物质成分及符合标准（如适用）、交付状态、灭菌方式、产品有效期信息。对于抗菌物质，应详细描述其设计依据、作用机理和主要作用方式。若器械中包含生物材料或衍生物，应描述物质来源和原材料、预期使用目的、主要作用方式。若器械中包含活性药物成分（API）或药物，需描述药物名称、预期使用目的、主要作用方式和来源等，具体可参考药械组合产品指导原则。
2.型号规格
对于存在多种型号规格的产品，需明确各型号规格的区别，采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对各种型号规格的结构组成、产品特征、性能指标、功能等方面加以描述。根据产品特征，明确产品的几何尺寸。
3.包装说明
需以图片和文字相结合的方式明示申报产品的包装信息，包括包装材料的信息，并以列表形式说明所有包装内容物。对于含抗菌物质的产品，需结合影响抗菌物质稳定性的因素，确认抗菌物质是否对包装有特殊要求，说明与灭菌方法相适应的无菌屏障系统信息，以及无菌屏障系统形式是否对抗菌物质产生不利影响。
4.与同类和/或前代产品的参考和比较
需提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，需说明选择其作为研发参考的原因。
需综述同类产品国内外研究、临床使用现状及发展趋势。同时列表比较说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在材料、结构设计、适用范围及产品性能指标等方面的异同。明确产品有无使用了新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能。
5.适用范围和禁忌证
产品的适用范围、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能、功能相符。
5.1适用范围
适用范围的表述需客观、清晰，使用有明确定义或行业公认的术语或名词。如具有抗菌涂层的金属骨针产品配合外固定支架和药物治疗感染引起的骨不连。
5.2预期使用环境
明确预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。
5.3适用人群
说明该器械目标患者人群信息，以及使用过程中需要考虑的因素、不适宜应用的某些疾病、情况或特定人群（如适用）。对于适用人群的选择，须充分考虑目标患者人群的临床受益，并充分考虑所添加的抗菌物质可能对适用人群带来的风险和危害。
5.4禁忌证
如适用，通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群，认为不推荐使用该产品，需明确说明。
6.申报产品上市历史
如适用，提交申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。如有不良事件和召回，分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间、申请人采取的处理和解决方案、相关部门的调查处理情况等进行描述。
7.其他
对于含抗生素产品，申请人需明确药物的来源，若药物为外购，需提供双方供货协议或同类证明性文件，并明确注册申请人对药物的质量要求；提供药物的药学、药理毒理研究资料综述；申请人需结合全国及部分地区的细菌耐药监测报告、中国人群中关节感染分离菌、抗生素的抗菌谱、抗菌活性、抗生素对主要目标细菌的耐药率等。请说明药物对细菌的敏感率在临床治疗时的可接受标准，提交支持文件，并提供含抗生素骨科植入物治疗感染有效性的证据。
（三）非临床研究资料
1.产品风险管理资料
注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理，提交风险管理资料（参照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》），充分识别产品的设计、原材料、制造过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险（源）、环境危险（源）、有关植入过程的危险（源）、由功能失效、疲劳所引起的危险、由抗菌物质引起的风险等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。
风险管理报告需包括生产和生产后信息（具体内容参考GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》第9章和《医疗器械安全和性能的基本原则》的2.1.2e，f部分）。产品变更注册和已在境外上市产品注册时，申报资料中的风险管理报告需包括上述内容，将风险管理贯穿于产品的全生命周期。
2.医疗器械安全和性能基本原则清单
说明产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。
3.产品技术要求
产品技术要求的制定需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，同时结合产品具体适用的国家标准或行业标准以及产品特点，制定产品性能指标和检验方法，以保证产品安全、有效、质量可控。
3.1产品型号/规格及其划分说明
提供产品规格型号、结构组成示意图，列明制造材料、灭菌方法、有效期等内容。
3.2性能指标
产品技术要求中指标及检验方法需针对终产品制定，并进行验证。
3.2.1对于抗菌涂层，应考虑制定以下性能指标：
表面质量（包括外观、表面缺陷、表面粗糙度、颜色与色泽）、涂层厚度、涂层形貌（如适用）、涂层与基体结合强度（如拉伸强度和剪切强度）、涂层硬度（如适用）、抗菌物质含量及释放特性、抑菌性/抗菌性指标等。
3.2.2对于含抗生素骨水泥产品，性能指标需根据产品特性制定，包括但不限于：
外观、稳定性、内容物精度、挤入度（如适用）、凝固特性（面团时间、凝固时间、最高温度）、平均抗压强度、抗弯模量、抗弯强度、环氧乙烷残留量等理化指标；对于所含抗菌药物，需制定药物定性、定量指标、抗生素释放量、抗生素维持有效释放量的最长时间、抗菌/抑菌性能指标；无菌等。
3.3检验方法
产品的检验方法需根据技术性能指标设定，优先采用公认的或已颁布的国家标准或行业标准规定的检验方法，包括推荐性标准，需注明相应标准的编号和年代号。自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。
3.4附录
需明确产品各原材料符合的质控标准，如金属材料的化学成分、显微组织、内部质量、力学性能等符合的相关标准、表面元素分析、重金属含量、X射线可见性、药物的名称（通用名及商品名称）、化学结构式、分子式、组成成分、含量、来源或符合的中国药典要求。
3.5其他
如有不适用的项目，需予以说明。
对于使用新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能的产品，需在产品技术要求中明确产品所具有的其他功能性、安全性指标。
4.产品检验
注册申请人需提供符合医疗器械注册申报法规文件要求的检验报告。若申报的产品包括多个型号，选取检验的典型性型号需能代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性。
5.研究资料
注册申请人需说明产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，需提供采用的原因及理论基础。依据产品性能研究结果，结合临床需求制定性能指标接受标准。必要时，对于自建方法，需提供相应的依据及方法学验证资料。提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。
注册申请人需根据相关产品指导原则，提供产品材料、部件表面处理、产品设计相关静/动态性能等方面的性能研究资料，并提供其可接受的依据，必要时，与已上市同类产品相关性能进行对比，以证明其安全有效性。针对骨科植入物抗菌涂层方面的研究资料，包括但不限于如下内容：
5.1化学/材料表征研究
5.1.1含银抗菌涂层
对于含银抗菌涂层的骨科植入物，提供银涂层制备工艺、涂层的成分、厚度、表面形貌分析、抗菌物质含量等研究资料。
5.1.1.1含银抗菌涂层的成分表征
申请人需明确含银抗菌涂层的化学成分、含量、分布、物相组成，如适用，还应包括基体与抗菌涂层之间的过渡层、复合涂层各层的化学成分、含量和物相组成的表征，明确抗菌物质相关信息，如银单质、银合金、银离子化合物（如AgNO3等），提供抗菌涂层成分表征研究资料。
例如，对沿含银涂层和过渡层厚度方向上的含银抗菌物质的成分及含量变化趋势（沿厚度方向）进行研究。
5.1.1.2涂层厚度和结构
申请人需明确涂层厚度、公差范围、结构（如涂层梯度设计、层数）等，采用合适的测试方法，提供涂层厚度、结构等的筛选依据和研究资料。
5.1.1.3表面形貌分析
涂层的表面形貌可能影响单位面积涂层所含抗菌物质的含量及抗菌物质的释放行为，申请人需结合抗菌涂层的制备工艺以及基体材料的表面处理工艺，提供涂层表面粗糙度、微观形貌等研究资料。
5.1.2多孔载碘抗菌涂层
5.1.2.1涂层的成分表征
申请人需明确多孔载碘抗菌涂层的制备工艺，明确所含抗菌物质的化学成分及含量、物相组成，例如，含碘涂层植入物的抗菌物质相关信息，如碘单质I2、碘化合物（有机物、无机物等），提供抗菌物质成分表征研究资料。
5.1.2.2涂层厚度和结构
申请人需明确涂层厚度、公差范围、多孔结构（如孔径、孔分布情况）等，采用合适的测试方法，提供涂层厚度、结构的研究资料。
5.1.2.3表面形貌分析
多孔载碘抗菌涂层的微观表面形貌可能影响单位面积涂层所含抗菌物质的含量及抗菌物质的释放行为，申请人需结合抗菌涂层的制备工艺以及基体材料的表面处理工艺，提供涂层表面粗糙度、微观形貌（例如，微孔涂层需表征微孔的截面形状、孔径范围、深度、单位面积数量等）等研究资料。
5.1.3含抗生素涂层
对于含抗生素涂层，提供抗生素涂层与基体的装载工艺、药物定性定量研究、抗菌涂层和装载层的理化性能表征、药物涂层在植入物表面的分布等研究资料。
5.1.3.1提供药物名称（通用名及英文名称）、化学结构式、分子量、分子式、商品名称、组成成份、含量、作用、药物分散等资料；药物定性、定量研究可参见《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性、定量及体外释放研究注册审查指导原则》。
5.1.3.2对于药物同载体聚合物混合形成的涂层，申请人应对载体聚合物的材料选择进行论证，如聚合物的平均分子量（特性粘数）、分子量分布、旋光度（如适用）、聚合物同基体材料弹性模量关系、可降解聚合物涂层的降解特征、聚合物与组织的生物相容性等。
对于载体聚合物材料，建议提供以下信息：
5.1.3.2.1物理化学基本信息，如平均分子量（特性粘数）、分子量分布、玻璃转化温度（Tg）、熔化温度（Tm，如适用）、密度等。
5.1.3.2.2化学结构，共聚物应明确不同结构单元比例。
5.1.3.2.3载体聚合物在涂层中作用机理。
5.1.3.2.4聚合物鉴别，如红外光谱或任何其他表征及分析方法。
5.1.3.2.5聚合物中催化剂、溶剂、单体等杂质的残留水平。
5.1.3.2.6混合物应明确各成分的重量百分比。
考虑载体聚合物材料以及药物涂层配方对终产品的性能具有重要意义，如材料发生老化、配方比例或载体聚合物对药物稳定性产生影响，则可能对终产品性能产生显著的影响，因此申请人应对载体聚合物材料稳定性、药物涂层配方及药物同载体聚合物相互作用进行评价。
5.1.3.3提供该产品与已获准进入中国市场的含抗生素涂层产品在所含药物种类、药物与医疗器械结合方式、所含药物的剂量、释放速率等方面进行比较资料；
5.1.3.4提供含抗生素涂层骨科植入物的生产工艺流程及关键控制点的研究资料，重点关注药物与医疗器械结合工艺的研究资料、药物与医疗器械结合后的产品加工工艺（如灭菌）对药物性能影响的研究资料、医疗器械与药物相互作用的研究性资料；
5.1.3.5提供含抗生素涂层骨科植入物中药物含量选择依据、载药基质选择依据（如适用）、可降解基质的降解特性及降解产物安全性（如适用）的相关研究资料或文献资料；
5.1.3.6提供药物涂层在植入物表面的分布研究资料，包括：
5.1.3.6.1药物涂层完整性
药物涂层完整性表征是对药物涂层外观的定性评估。需在各种放大倍率下直观地表征涂层属性和覆盖异常。表征需在代表整个涂层表面的区域上进行。
5.1.3.6.2药物涂层厚度
药物涂层厚度应采用定量表征，测量产品表面多个代表点的局部药物涂层厚度。需选择适当的测量位置和测试次数，测试段数量的选择可参考药物涂层完整性和药物涂层均匀性的结果。对特定特征或标志处（如孔槽、螺纹处等）也应当评估。厚度测量方法包括使用直接测量或轮廓测量的横截面成像法。
5.1.3.6.3药物涂层均匀性
药物涂层均匀性宜采用定量表征，将实际区域药物含量与预期片段药物含量进行比较。测试段的尺寸（如长度、面积或质量）和被测产品分段数量的选择应有合适的理由。
5.1.4含抗生素骨水泥产品
对于含抗生素丙烯酸树脂骨水泥，按照《人工关节置换术用丙烯酸树脂骨水泥注册技术审查指导原则》，提供理化性能、工作特性曲线、单体残留评价、动静态力学性能研究资料。
对于含抗生素骨水泥产品，注册申请人还需准备相关申报资料，包含但不限于：
（1）提供产品设计的立题依据，明确添加药物的目的、作用、工作机理及其必要性；
（2）提供药物名称（通用名及英文名称）、化学结构式、分子量、分子式、商品名称、组成成份、含量、作用、药物分散的验证资料；注册申请人需提供药物的药学、药理毒理研究资料综述；
（3）提供该产品与已获准进入中国市场的含抗生素骨水泥产品在所含药物种类、药物与医疗器械结合方式、所含药物的剂量、释放速率等方面进行比较资料；
（4）提供含抗生素骨水泥产品的生产工艺流程及关键控制点的研究资料，重点关注药物与医疗器械结合工艺的研究资料、药物与医疗器械结合后的产品加工工艺（如灭菌）对药物性能影响的研究资料、医疗器械与药物相互作用的研究性资料；
（5）提供含抗生素骨水泥产品中药物含量选择依据的相关研究资料或文献资料。
5.2物理和机械性能研究
建议申请人参照相应骨科植入物的指导原则和标准试验方法对系统或组件进行相关物理和机械性能研究。申请人需结合产品在各项物理和机械性能试验中的受力情况、产品的结构设计、规格尺寸等因素，分别选取最差情况开展试验，并提供最差情况的选择依据。若申报产品通过与同品种产品对比方式论证相关性能的可接受性，可优先选择材料、结构、工艺相同或相近的产品进行比较。
针对表面含有抗菌涂层的骨科植入物的特点，申请人应关注涂层与基体的结合强度、涂层制备工艺对基体材料的影响，并进行相关验证。针对含有抗生素成分的骨科植入物（如抗生素骨水泥等），抗生素对基体材料的影响，并进行相关验证。
5.2.1涂层与基体的结合强度
申请人需提供涂层与基体的结合强度研究资料，如抗拉、剪切粘结强度、涂层与基体的附着力（如采用划痕法、洛氏压痕法测定），考虑含抗菌涂层的植入物预期使用部位的受力情况，研究在产品表面受到张应力（静态或疲劳载荷）时，抗菌涂层发生开裂、剥离、磨损等失效以及改变抗菌物质释放行为的风险，提供针对上述风险的相关研究资料，论证其可接受性。
5.2.2涂层制备工艺对基体材料的影响
申请人需提供抗菌涂层制备工艺流程图及关键工序的质量控制点，结合制备工艺方法研究涂层制备工艺对于基体材料可能产生的不利影响，如降低基体材料的疲劳性能、耐腐蚀性能等，提供研究资料论证涂层制备工艺对基体材料不利影响的可接受性。
5.3抗菌物质释放特性研究
需考虑抗菌物质的成分、含量、表面形貌、受力情况、与体液的接触面积等因素，研究单位面积抗菌涂层或抗菌物质释放区域在模拟体液中的抗菌物质（如银离子、碘单质、抗生素等）释放速率、释放浓度与维持有效抑菌浓度释放时间的关系，提供抗菌物质释放特性的研究资料，论证涂层抗菌物质释放性能的临床可接受性。如果过渡层存在降解及腐蚀风险，需研究过渡层物质的释放特性，提供研究资料分析论证其临床可接受性。
对于含抗生素的产品，申请人需提交药物释放的研究资料或文献资料，药物体外释放研究可参见《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性、定量及体外释放研究注册审查指导原则》。同时，结合含抗生素骨科植入物释放药物的速率及局部抗生素浓度变化、最低抑菌浓度（MIC）、防耐药变异浓度值（MPC值）明确小剂量局部使用抗生素是否引起耐药性，并提供相关的分析验证报告。
5.4体外抗菌/抑菌性能研究
针对产品宣称的抗菌/抑菌效果，采用体外抗菌/抑菌试验进行验证，对于体外抗菌/抑菌研究需考虑产品拟使用部位及感染类型，结合产品抗菌/抑菌机理，选取合适的菌种及配套培养基、培养方式、接触方式，如菌落数/细菌数量计算、细菌形态观察、活死细菌染色、抑菌圈观察。体外抗菌/抑菌试验的设计可参考GB/T 20944《纺织品抗菌性能评价方法》、GB/T 21510《纳米无机材料抗菌性能检测方法》、SN/T 2399《抑菌金属材料评价方法》、SN/T 3122《无机抗菌材料抗菌性能试验方法》、YY/T 1477.1《接触性创面敷料性能评价用标准试验模型 第1部分：评价抗菌活性的体外创面模型》、WS/T 650《抗菌和抑菌效果评价方法》等标准的适用部分，需明确试验设计的依据，提供菌种、染菌模式、接触方式、观察方式设定、对照组选择的依据及合理性分析。
对于细菌的选择，一般应包含革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，可采用金黄色葡萄球菌（S. aureus）、表皮葡萄球菌（S. epidermidis）、大肠杆菌（E. coli）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和绿脓杆菌（P. aeruginosa）等进行研究，对植入体表面抗菌/抑菌性能进行表征，包括释放抗菌性能表征、表面杀菌性能表征、表面抗黏附性能表征，可采用扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）对细菌形貌进行观察，采用活死染色等观察细菌膜通透性的变化。
5.5生物学特性研究
产品的生物相容性评价需涵盖终产品，按照GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的系统方法框图及《国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械[2007]345号）中的审查要点进行风险评价，充分考虑抗菌物质持续作用时间、腐蚀、药物代谢/半衰期等因素的影响，必要时，根据GB/T 16886系列标准进行生物学试验。生物学评价终点一般包括细胞毒性、刺激或皮内反应、致敏性、急性全身毒性、亚慢性全身毒性、遗传毒性、植入、血液相容性、材料介导的致热性等。
对于含抗生素的植入物，需重点关注药物涂层相关长期风险并进行生物相容性评估，如需要进行生物学试验的，部分项目（如亚慢性毒性、植入、遗传毒性）可考虑在动物试验中结合局部给药的毒理学数据合并评估；也可进行适当的化学表征和毒理学风险评估以豁免某些生物相容性试验（例如亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、遗传毒性、致癌性）。
对于产品所含药物可能影响生物学试验结果的，申请人可结合药物的作用方式、临床获益论证药物引入的生物学风险是否可接受。
当产品含有某种已经获得批准用于其他用途的抗生素时，申请人可结合药品安全性资料评价产品的安全性，但需考虑新的组合方式是否会使已经确定的或已经了解的安全性、有效性发生改变。如产品使局部或系统的药物暴露大于已经批准的药品剂量范围，则可能还需要进行附加的安全性研究。
5.6动物试验研究
需按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》决策是否需开展动物试验研究。如开展动物试验研究，需按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》进行，并遵循3R原则。需关注动物模型建立的科学性和合理性，以及对临床的借鉴意义。
动物模型的选择需根据免疫系统、细菌耐受、体内环境稳定性等选取，试验设计方面注意样本量和评价方法的科学性。对实验动物种属、感染模型、感染菌种及其来源、感染菌量、感染途径、给药方案（包括单次剂量、给药方式、每日次数和持续时间）、组别设计及试验分组（试验组和对照组情况）、观察时间点、抗菌效果评价指标、数据收集及处理分析等具体试验情况应予以明确，模型应涵盖所申报产品的适用范围。建议在模拟临床使用的状态下进行试验，如：试验中所使用的微生物的种类和数量应当和临床上所预期接触人体部位具有的微生物的状态相似。试验观察指标可根据试验目的包括以下内容：体重及体温监测、影像学评价（X-ray、Micro-CT等）、血液学指标、尿液、细菌活力监测、大体观察、组织病理学分析、抗菌成分检测等。
5.7安全性研究
对于含新抗菌材料产品，需提供涂层体内安全性研究，如抗菌材料在体内的脱落、吸收、分布、代谢和排泄途径的研究资料，并确定其在组织中的蓄积和存在形式。
5.8清洗和灭菌研究
5.8.1清洗
明确生产工艺中涉及的各种加工助剂（如切削液等）的质量控制标准。明确产品的清洗过程，提供经清洗过程后加工助剂残留控制的验证资料。对生产加工过程使用的所有加工助剂等添加剂均需说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准以及安全性评价报告。
由于清洗过程可能存在的表面助剂残留、助剂与抗菌物质反应以及抗菌物质减少等，申请人需考虑清洗工艺对抗菌物质抗菌效果、释放行为等方面的影响，提供相应研究资料论证可接受性。
5.8.2灭菌研究
描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL）。产品的无菌保证水平（SAL）需达到10-6。
5.8.2.1生产企业灭菌
对于经辐照灭菌的产品，需明确辐照剂量及相关的验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。
由于灭菌工艺可能导致抗菌物质改性、失效等，申请人需考虑灭菌工艺对抗菌物质抗菌效果、释放行为等方面的影响，提供相应研究资料论证可接受性。
5.9磁共振兼容性研究
申报产品若预期在磁共振（MR）环境中使用，建议开展MR环境下的行为属性的相关验证，根据YY/T 0987系列标准对产品在MR环境下的磁致位移力、磁致扭矩、射频致热、伪影等项目进行评估，关注磁共振成像对药械组合产品上药物活性的影响(如致热)。需根据研究报告，列出MR试验设备、磁场强度、比吸收率（SAR）等试验参数及温升、位移力、扭矩及伪影评估结果，研究报告相关信息在说明书中予以明示。
如申请人未对申报产品进行MR环境下行为属性的相关验证，需明确该产品尚未在MR环境下对该产品的温升、移位状况及伪影进行测试评估，需在说明书的警示中注明相关内容，提示其存在的风险，由临床医生与医疗机构综合判断临床使用风险的可控性。
5.10稳定性研究
申报产品需参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》提供产品稳定性研究资料。
货架有效期验证资料中需要明确灭菌产品的包装材料、包装工艺及方法、加速老化试验或/和实时老化试验报告。加速老化试验中需明确试验温度、湿度、加速老化时间的确定依据。老化试验需对包装完整性和包装强度进行评价试验，如染色液穿透试验、气泡试验、材料密封强度试验、模拟运输等。若申请人提供其他医疗器械产品的货架有效期验证资料，则需提供其与本次申报产品在原材料、灭菌方法、灭菌剂量、包装材料、包装工艺、包装方式及其它影响阻菌性能的因素方面具有等同性的证明资料。不同包装、不同灭菌方式的产品需分别提供验证资料。
需提交运输稳定性验证资料，可依据有关适用的国内、国际标准和验证方案进行，如：产品包装的跌落试验、振荡试验等，提交运输稳定性验证资料，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件不会对医疗器械的特性和性能造成不利影响。
由于可能存在抗菌物质对包装材料的氧化、抗菌物质与包装材料发生化学反应等风险，从而影响货架有效期或者产品表面产生有害物质残留等，申请人需考虑抗菌物质对包装材料的影响、可能产生的有害物质、抗菌物质改性或失效等风险，提供相应的稳定性研究资料，提供货架有效期内抗菌物质有效性验证资料，论证其可接受性。
申请人需关注抗菌物质在储存有效期内的化学变化、释放对于产品安全性和有效性的影响。对于药械组合产品，应进行长期的稳定性测试以定义产品货架有效期内的药物特性。对于药物相关的稳定性，建议参考药品相关指导原则进行稳定性研究，如对放置条件的选择等。
（四）临床评价资料
注册申请人需在满足注册法规要求的前提下，按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。
1.同品种医疗器械临床数据
详见《医疗器械临床评价技术指导原则》中将同品种医疗器械的临床数据用于支持申报产品的安全性、临床性能和/或有效性的要求。
2.申报产品临床试验数据
如需开展临床试验，申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》明确需要开展临床试验的主要考虑因素，若开展申报产品临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。
申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。
对于药械组合产品，应符合《以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则》关于临床评价的相关要求。
（五）产品说明书和标签样稿
产品说明书、标签和包装标识需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和相关国家标准、行业标准的要求，例如YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》。
说明书需告知使用者所有使用过程中相关的剩余风险。对产品预期使用者的技术知识、经验、教育背景、培训、身体状况以及产品使用环境（含工作条件）有要求的，在说明书中需予以明确。
申请人需根据抗菌物质含量、有效抗菌/抑菌浓度释放时间、体内和体外抗菌试验等研究资料，在说明书警示中明确在不使用抗菌药物干预的情况下，抗菌物质对所研究的各个菌种的有效抑菌率以及对应的有效抗菌/抑菌作用时间，为临床医生提供参考。明确术前的患者选择、具体适应证和禁忌证等内容，明确临床使用过程中抗菌物质可能导致的患者过敏、延迟愈合、不愈合等风险以及可能导致抗菌物质无法发挥预期抗菌/抑菌作用或副作用的注意事项等内容，需针对上述情形，明确后续采取的相应治疗措施等内容。在未提供充分的非临床和临床研究资料的情况下，不得宣称产品具有长效、广谱抗菌和预防感染作用等表述。
（六）质量管理体系文件
按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》提交相关文件。
三、参考文献
[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].
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[11]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）: 国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].
[12]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证: 国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].
[13]国家药品监督管理局.决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则: 国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].
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[15]国家药品监督管理局.关于发布以医疗器械为主的药械组合产品等2项注册审查指导原则的通告2022年第3号[Z].
[16]YY/T 0466.1，医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分：通用要求[S].
[17] YY 0341.1,无源外科植入物 骨接合与脊柱植入物 第1部分：骨接合植入物特殊要求[S].
[18]GB/T 16886,医疗器械生物学评价系列标准[S].
[19]GB 18278.1,医疗保健产品灭菌湿热 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].
[20]GB 18279.1,医疗保健产品灭菌环氧乙烷 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求[S].
[21]GB/T 18279.2,医疗保健产品的灭菌环氧乙烷 第2部分：GB 18279.1应用指南[S].
[22]GB 18280.1,医疗保健产品灭菌辐射 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].
[23]GB 18280.2,医疗保健产品灭菌辐射 第2部分：建立灭菌剂量[S].
[24]GB/T 18280.3,医疗保健产品灭菌辐射 第3部分：剂量测量指南[S].
[24] YY/T 0316,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].
[25]YY/T 0987.1，外科植入物 磁共振兼容性 第1部分：安全标记[S].
[26]YY/T 0987.2，外科植入物 磁共振兼容性 第2部分：磁致位移力试验方法[S].
[27]YY/T 0987.3，外科植入物 磁共振兼容性 第3部分：图像伪影评价方法[S].
[28]YY/T 0987.4，外科植入物 磁共振兼容性 第4部分：射频致热试验方法[S].
[29]YY/T 0987.5，外科植入物 磁共振兼容性 第5部分：磁致扭矩试验方法[S].
[30] GB/T 20944, 纺织品抗菌性能评价方法[S].
[31] GB/T 21510, 纳米无机材料抗菌性能检测方法[S].
[32] SN/T 2399, 抑菌金属材料评价方法[S].
[33] SN/T 3122, 无机抗菌材料抗菌性能试验方法[S].
[34] YY/T 1477.1, 接触性创面敷料性能评价用标准试验模型 第1部分：评价抗菌活性的体外创面模型[S].
[35] WS/T 650, 抗菌和抑菌效果评价方法[S].
附件2 I型胶原软骨修复产品注册审查指导原则（征求意见稿）
本指导原则旨在指导注册申请人对I型胶原软骨修复产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供参考。
本指导原则是对I型胶原软骨修复产品注册申报资料的一般要求，申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
根据产品的形式，I型胶原软骨修复产品主要分为两大类：I型胶原软骨修复凝胶，具有微观网络结构；I型胶原软骨修复固体支架（包括海绵状或膜片状），可为单层或多层。本指导原则适用于I型胶原软骨修复凝胶类产品。
本指导原则所涉及的I型胶原软骨修复凝胶类产品，是指所用原材料限定于由动物（牛、猪、鼠、鱼等）的组织（皮肤、肌腱、骨骼等）提取、分离及纯化（交联或非交联）得到的I型或I/III型胶原蛋白，可采用不同的物理、化学交联方法及其它工艺制备而成的凝胶状支架产品。
该指导原则不适用于重组胶原蛋白制成的产品，也不包括含细胞（如软骨细胞、间充质干细胞）、生物因子（如干细胞生长因子、骨形态发生蛋白）等的产品，亦不包括预期与细胞或生物活性因子组合使用的产品。相关药械组合产品应遵循其它相关标准或指导原则等的要求，复合其他材料制备的特殊设计及创新设计的软骨修复产品可参考本指导原则中适用的部分。
（一）监管信息
1.产品名称
产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品临床预期用途、固化方式、适用部位为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》等相关法规的要求。
2.分类编码
根据《医疗器械分类目录》，分类编码为13-10，管理类别为III类。
（二）综述资料
1.产品描述
需全面描述产品I型胶原蛋白及其它成分的含量、纯度及来源，产品结构形式（结构示意图和/或实物图）、主要成型工艺、工作原理、交付状态、灭菌方式及货架有效期等，以及区别于其他同类产品的特征等。
2.作用机理
需描述产品的作用机理，建议提供产品的操作步骤说明及图示。
3.适用范围和禁忌证
产品的适用范围、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能和功能相符。
3.1适用范围
I型胶原软骨修复产品一般用于限定面积的软骨缺损的修复，需明确预期手术术式、植入部位及与其组合使用的其它器械和医疗产品。
3.2预期使用环境
明确预期使用的地点（如医疗机构的条件），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。
3.3适用人群
明确目标患者人群信息、患者选择标准信息以及明确使用过程中需要考虑的因素。
3.4禁忌证
如适用，通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群，认为不推荐使用该产品，应当明确说明，如对产品材料成分过敏的人群。
4.产品型号规格
提供产品各型号规格的划分原则。对于存在多种型号、规格的产品，需明确各型号、规格的区别，采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对各种型号、规格的结构组成、功能、产品特征、性能指标等方面加以描述。需提供体现产品设计特征的关键信息，如成分配比、体积或重量、产品装量等。
5.与同类产品或前代产品的比较信息
应当提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。
申请人需综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势，同时列表比较说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在材料工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、适用范围、作用方式、应用技术等方面的异同。明确产品有无使用新材料、新的活性成分、新技术、新设计或具有新作用机理和新功能。
6.包装说明
提供产品的包装信息，包括包装形式、包装材料、包装工艺。对于具有微生物限度要求的医疗器械，应当说明保持其微生物限度的包装信息。说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。
（三）非临床资料
1.产品风险管理资料
注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理，提交风险管理资料（参照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》），充分识别产品的设计、原材料、制造过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险（源）、环境危险（源）等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。
风险管理报告需包括生产和生产后信息，具体内容参考GB/T 42062第9章和《医疗器械安全和性能的基本原则》的2.1.2e)f)。产品变更注册和已在境外上市产品注册时，申报资料中的风险管理报告需包括上述内容，将风险管理贯穿于产品的全生命周期。
2.医疗器械安全和性能基本原则清单
说明产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。
3.产品技术要求的主要性能指标
产品技术要求需符合相关国家标准、行业标准和有关法律、法规的相应要求。在此基础上，注册申请人需根据产品的特点，制定确保产品安全、有效的技术要求。产品技术要求中试验方法需依据有关国家标准、行业标准、国际标准制订，或经过充分的验证。
3.1产品型号/规格及其划分的说明
列表说明产品的型号、规格，明确产品型号、规格的划分说明，明示产品组成及结构。推荐采用图示和/或表格的方式。
3.2性能指标
根据产品特性，选择适用的项目进行规定，例如外观（如性状、颜色）、可见异物、装量、胶原蛋白含量、复合成分含量（若适用）、总糖含量、脂肪含量、伴生的其他类型胶原、杂蛋白分析、水分、酸碱度、炽灼残渣、酸水解产物、色氨酸检查（去端肽时）、重金属总量和微量元素、添加剂（包括溶剂）残留、交联剂残留（若适用）、无菌性、环氧乙烷残留（若适用）、细菌内毒素等。
3.3检验方法
产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用公认的或已颁布的标准检验方法（可参考本指导原则参考文献中引用的相关标准）；自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。
3.4附录
产品材料的理化性能特征，以资料性附录形式体现。对于胶原材料，一般需考虑熔点、胶原蛋白分子量（含动力黏度）、胶原蛋白纯度、肽图，同时建议考虑胶原蛋白高级结构分析、胶原蛋白自组装性能、热稳定性、胶原蛋白-细胞相互作用等。
4.研究资料
注册申请人需提供产品技术要求的研究和编制说明，包括功能性、安全性指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。需提供产品材料和产品设计相关理化及生物性能的研究资料，并提供其可接受的依据，必要时，与已上市同类产品相关性能进行对比，以证明其安全有效性。研究资料选择适用的项目进行研究验证，主要包括但不限于如下研究项目：
4.1化学/材料表征研究
4.1.1胶原蛋白材料表征
需明确产品I型胶原的具体来源及其制备工艺。胶原蛋白材料的表征至少需包括如下项目：
4.1.1.1 I型胶原蛋白分子量
按照YY/T1805.2《组织工程医疗器械产品 胶原蛋白 第2部分 I型胶原蛋白分子量检测十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳法》 进行测试。
4.1.1.2 I型胶原蛋白纯度
胶原蛋白具有其他蛋白所没有的三股螺旋结构，可以在特异性的胶原蛋白酶作用下水解形成小分子多肽或者氨基酸；而非胶原蛋白却不会受到胶原蛋白酶的水解作用。因此，可以利用胶原蛋白酶水解样品，结合考马斯亮蓝对牛血清白蛋白（BSA）染色极限的确定，检测胶原蛋白样品中所含杂蛋白总量，进而通过相应计算得到胶原蛋白纯度。
具体方法参照YY/T 1453《组织工程医疗器械产品 I型胶原蛋白表征方法》中的规定进行。
4.1.1.3 肽图
参照YY/T 1453《组织工程医疗器械产品 I型胶原蛋白表征方法》中规定方法测试。即，将样品进行热变性后，通过胰蛋白酶使变性胶原降解；然后按照《中华人民共和国药典》四部3405肽图检查法第一法规定的方法进行。
4.1.1.4其它
随着相关行业标准的更新，需进一步开展胶原蛋白高级结构分析、胶原蛋白自组装性能、热稳定性、胶原蛋白-细胞相互作用等研究。
4.1.2.1 I型胶原蛋白鉴别
参照YY/T 1453《组织工程医疗器械产品 I型胶原蛋白表征方法》规定方法进行测试。即，按照《中华人民共和国药典》四部0541电泳法第四法规定的方法进行，用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法，分离胶浓度为7%，加样量应不低于20μg，比较样品、I型胶原蛋白对照品经过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分析后的谱带。样品与I型胶原蛋白对照品电泳条带应一致。
4.1.2.2胶原蛋白含量
参照YY/T1453《组织工程医疗器械产品 I型胶原蛋白表征方法》中规定方法测试。I型胶原蛋白原料经干燥恒重后，精密量取供试品（约相当于含氮量1.0mg～2.0mg），按照《中华人名共和国药典》四部0731蛋白质含量测定法第一法规定进行，得到样品中总蛋白含量，结果以干重计。
胶原蛋白含量（%）= 样品中总蛋白含量（%）× 纯度
4.1.2.3 总糖含量
参照YY/T 1453《组织工程医疗器械产品 I型胶原蛋白表征方法》中规定方法测试，以D-无水葡萄糖为对照，精确量取空白组（HCl 0.01mol/L）、对照组系列溶液（含D-无水葡萄糖20-100ug）、供试品溶液（含胶原2～20mg，HCl 0.01mol/L）各2ml，精确加入5%苯酚溶液1mL，然后迅速加入浓硫酸5.0mL，摇匀，40℃水浴保持40min，取出后迅速放入冰水中冷却20min。利用样品中多糖在硫酸的作用下先水解成单糖，并迅速脱水生成糖醛衍生物，然后与苯酚生成橙黄色化合物，在波长490nm处进行比色测定。然后通过对照品吸光度-浓度回归方程，计算出样品中相当于以D-无水葡萄糖的质量。
4.1.2.4脂肪含量
参照YY/T 1453中规定方法测试。即，称取干燥恒重的样品3g-5g（约含脂肪20mg-100mg），移入到250mL烧瓶中，加入约100mg焦性没食子酸和十一碳酸甘油三脂内标溶液2mL，加入几粒沸石，再加入2mL 95%乙醇，混匀。然后加入8.3mol/L盐酸溶液10mL，混匀。将烧瓶放入70℃-80℃水浴中水解40min。每隔10min震荡下烧瓶，使粘附在烧瓶上的颗粒物混入溶液中。水解完成后，取出烧瓶冷却至室温。最后加入10mL乙醇混匀。按照GB/T 22223的方法对样品中的总脂肪含量进行测定，结果以样品干重计。
4.1.2.5伴生的其他类型胶原
与I型胶原伴生的III型胶原、V型胶原，对I型胶原自组装有影响，应评估和控制其在终产品中的含量，以确保产品批次间的一致性。其中，III型胶原作为I型胶原主要的伴生胶原，可以采用天狼猩红染色或者更精确的免疫组化、免疫荧光、ELISA等技术对I型和III型胶原进行鉴别与量化。
天狼猩红染色法鉴别I型胶原与III型胶原的原理是：由于天狼猩红是一种强酸性阴离子染料，可与呈碱性的胶原反应，使胶原纤维在偏振光照射时，产生明显的双折光现象。不同的胶原纤维具有不同的旋光性，在偏振光显微镜下呈现相异的颜色，借以区分I、II、III和IV型胶原。其中，I型纤维紧密排列，显示很强的双折光性，呈黄色或红色的纤维；II型纤维显示弱的双折光，呈多种色彩的疏松网状分布；III型纤维显示弱的双折光，呈绿色的细纤维；IV型纤维显示弱的双折光的基膜，呈淡黄色。因此，可以通过天狼猩红染色对I型胶原和III型胶原进行鉴别与量化。
天狼猩红染色法：I型胶原溶液经冷冻干燥后，通过常规石蜡包埋、切片（约5μm）、脱蜡至水，然后切片在1g/L的天狼猩红溶液中染色1h。染色后切片经过常规脱水透明后，用中性树脂封固，室温放置干燥。干燥后的切片在偏光纤维镜下观察拍照，并通过图像分析软件对两种颜色的胶原纤维面积进行分析，得到不同类型胶原的含量。
4.1.2.6重金属总量和微量元素
其中，重金属总量以Pb计。取胶原炽灼残渣下遗留的残渣，按照《中华人民共和国药典》0821重金属检查法第二法进行。
微量元素参照YY/T1453《组织工程医疗器械产品 I型胶原蛋白表征方法》中规定方法测试。即，精密称取样品，经硝酸消化，制成供试品溶液，通过原子吸收分光光度计测定铬、镉、铜、铁、镍、铅、钼的含量，用原子荧光光谱仪分析法测定砷和汞的含量。
4.1.2.7有毒物残留
I型胶原提取制备过程中，可能存在有毒成分如三氯甲烷、过氧乙酸等残留。参照《中华人民共和国药典》相应检测方法进行测试。
4.1.2.8酸碱度
酸碱度（pH值）是影响胶原分子发生自组装的关键条件，pH为7.0-7.5 的胶原溶液可以顺利的形成凝胶且成胶时间和成胶效果不会受到明显的影响。按照《中国药典》 四部通则0631的pH值测定法，取胶原凝胶前驱体溶液，采用酸度计测定pH值。
4.1.2.9外源性DNA残留
按照《中华人民共和国药典》四部3407外源性DNA残留量测定法“荧光染色法”或“定量PCR法”进行。或者参照YY/T 1876《组织工程医疗产品 动物源性生物材料DNA残留量测定法：荧光染色法》中规定方法测试。
4.1.2.10 α-Gal残留
α-半乳糖基抗原（简称 Gal 抗原）是动物组织、器官移植到人体引起超急性免疫排斥反应的主要靶抗原，广泛存在于牛、猪和其他低等动物体内，人体由于有 2 个碱基错位变异而不表达 Gal 抗原，但人血清中存在高滴度的抗-Gal 抗体，因此当人体接受含有 Gal 抗原的组织或生物材料时就会引起补体介导的抗体依赖型细胞毒性效应，引起免疫排斥及免疫毒理反应。Gal 抗原缺失小鼠已被广泛应用于异种免疫原性评价。参照YY/T 1561《组织工程医疗器械产品 动物源性支架材料残留α-Gal》中规定方法进行测试。
4.1.2.11 EO残留
对于经环氧乙烷灭菌后产品的EO残留量的可耐受接触限量，建议参考GB/T 16886.7《医疗器械生物学评价 第7部分：环氧乙烷残留量》中4.3.5.2的要求进行规定。
4.1.2.12复合组分分布
对于含复合材料（如缓冲液、中和成分等）的产品，需通过红外光谱、拉曼光谱、X射线能谱等方法对原材料中复合组分的分布进行研究。
4.2物理和机械性能研究
4.2.1凝胶化性能和可注射性
凝胶化性能对原位注射赋型的胶原水凝胶非常重要，可以通过倾斜法、浊度法、光散射法以及动态流变仪等检测手段表征胶原分子聚合动力学、聚合能力、凝胶化时间等。
4.2.1.1凝胶化性能
倾斜法：将调整到中性的胶原溶液装入玻璃试剂瓶中，间隔固定时间倒置观察玻璃瓶中溶液流动情况，当倒置后溶液不流动则表明胶原溶液已固化交联，此时的时间定义为凝胶化时间。
流变学测试：将调整到中性的胶原溶液滴加在流变仪测试台上，在固定剪切频率0.1 rad/s和固定形变0.1%下，测试样品储能模量(G’)和损耗模量(G’’)随时间的变化曲线，初始时储能模量低于损耗模量，一定时间后，储能模量等于损耗模量，该时间点定义为成胶时间。
水凝胶交联度在很大程度上影响着物理性能，实际交联程度与理论交联程度的比值可直接反映交联度。在某些情况下，可简单地通过计算成胶后浸出物的比例来反映水凝胶交联程度。
4.2.1.2可注射性
剪切变稀表征：以流变仪和固定形变（0.1%），进行剪切应力扫描或剪切频率扫描，测试随剪切应力或剪切速率增加水凝胶样品的粘度变化。
宏观可注射性：通过压缩实验检测推动注射器所需力大小，考察不同条件下（储存时间、注射浓度、温度、针头大小等）其可注射性能。
4.2.2水性环境下的形态稳定性
4.2.2.1溶胀或收缩性能
正常软骨的含水率约为70%（65%-80%），并因此维持着良好的营养物质透过性能。高的含水率有利于支架材料相关营养物质的渗透运输。通过测定材料浸泡前后的质量或者体积变化对材料的溶胀速率、或收缩性能进行表征。
将固定尺寸的水凝胶样品称重并记录体积，然后将样品浸泡于pH 7.4的PBS缓冲液中，置于37℃恒温摇床中，放置固定时间，取出水凝胶材料，用滤纸擦掉材料表面多余水分，进行称重并测定样品体积。分别计算溶胀和收缩情况下样品质量和体积变化率。
4.2.2.2保水性
制备好的水凝胶放置在舒适的自然条件下，记录温湿度变化。在一段时间内测定凝胶的质量变化，用质量百分数表示。前后质量差与初始质量之比定义为质量变化百分比。
4.2.3体外力学性能
机械性能或者粘弹性在影响细胞行为与细胞诱导的基质重塑中具有重要作用，根据材料的形态与大小选择，通过流变仪、动态力学分析仪（DMA）、纳米压痕仪（Nano-indenter）等对胶原水凝胶力学性能(压缩、剪切等模式)与粘弹性（蠕变、应力松弛、动态力学）进行测试。需注意材料模量等与组织的匹配度及体内生物力学微环境影响下的稳定性。
4.2.3.1弹性模量
以DMA对样品进行压缩测试，分析其压缩曲线，在低形变线性弹性区（一般0 -15%）计算样品的弹性模量。
4.2.3.2蠕变和应力松弛
在应力松弛表征时，固定材料形变，观察应力随时间的变化趋势；在蠕变行为表征时，固定施加在材料上的初始应力，观察形变随时间的变化趋势。
4.2.3.3体外抗疲劳性能
对于承重部位的软骨，在人的日常活动中要经历反复的挤压，因此对于胶原水凝胶软骨修复材料的抗疲劳力学性能也提出了相应的要求，可采用液体浸没式材料动态力学性能测试仪（DMA）等仪器对水凝胶的抗疲劳性能进行考察。
循环压缩强度：通过压缩加载-卸载循环研究水凝胶的能量耗散。胶原水凝胶样品被压缩到一定应变（一般0-30%）下循环10次。需根据应力应变定义出能量耗散方程。
通过两种加载方法测试材料的抗疲劳性能：第一种为线性循环加载，使用DMA测试，以恒定加载速率加载至固定压力，然后以相同速率卸载，循环一定次数，获得应力-应变曲线；第二种为循环加载卸载，使用DMA进行测试，以恒定的加载压力和加载-卸载频率，循环一定次数，获得形变随时间变化的曲线。
4.2.4微观结构
胶原水凝胶的纤维网络结构模拟了细胞外基质（ECM）的微观结构，影响细胞的粘附、铺展和分化。可将水凝胶样品经液氮处理后冻干，通过扫描电子显微镜(SEM)观察纤维形态、直径、分布以及多孔结构。拍摄后的图像可采用Image J等图像处理软件对其进行处理和数据收集，而后进行统计计算，但冻干过程引起了凝胶网络结构改变，故仅作为间接评价方法。或者，水凝胶样品直接采用低温扫描电子显微镜(cryo-SEM)或环境扫描电子显微镜对样品的孔结构、纤维形态等进行表征。
4.2.5传质性能
物质传递性能指细胞、营养、废物物质向基质中或者在基质中扩散的能力，可通过荧光染料-共聚焦显微镜、扩散室、光密度分析等表征。材料需有利于细胞黏附、迁移和增殖；有利于氧气和营养物质传输；有利于代谢物的排出和组织的长入。
为检测胶原水凝胶营养物质的透过性能，可采用氯化钠作为营养物质中离子性物质的代表，色氨酸作为小分子营养物质的代表，测定氯化钠和色氨酸的透过率；同时，可通过共聚焦显微镜观察荧光蛋白分子的扩散来表征水凝胶对蛋白分子的透过率。
4.3生物学特性研究
4.3.1生物相容性评价资料
生物相容性评价应遵循GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》相关要求，生物相容性评价资料可以参考《医疗器械生物学评价指南》，结合产品的预期接触部位和累积使用的接触时间，必要时开展生物学试验。生物学风险评价终点一般包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、慢性毒性、亚慢性毒性、植入反应、遗传毒性和致癌性。需结合物理和/或化学表征、降解性能等论证产品在上述各项生物学风险评定终点的安全性。
4.3.2生物学性能
对产品与软骨修复相关的生物学性能进行评价，一般可开展产品对细胞的粘附、迁移、增殖、分化等影响的生物学性能评价试验。I型胶原软骨修复产品（支架或凝胶）在植入软骨缺损部位后，通过宿主细胞（骨髓间充质干细胞、滑膜来源干细胞、周围软骨细胞）的迁移长入、增殖、分泌细胞外基质，预期将形成透明软骨组织/纤维软骨组织，实现对软骨病损部位的修复再生。这个修复再生过程可能会长达6个月至1年，在这个过程中，患者被动/主动的活动对植入部位施加的力学载荷也可能与产品的修复再生效果相关。
在拟进行体外模拟研究而设定体外试验参数时，宜充分考虑与产品修复再生关节软骨相关的体内因素，如细胞类型、细胞数量、力学刺激等。用作体外研究的产品样品宜具有代表性，需注意样品尺寸（厚度）与全型产品不同对体外试验结果的影响。体外细胞试验宜选择预期体内发挥修复再生作用的主要细胞类型，细胞接种方式、细胞接种数量要能与植入后初期/早期能长入/迁移入产品的方式和细胞数量相适宜。需要对采用的细胞培养条件提供合理化理由，例如考虑体内软骨修复时的体液环境/软骨的营养方式等，可考虑采用无血清培养基或低百分比含量血清的培养基、低氧培养条件等。体外细胞试验也可考虑施加力学刺激，例如静水压。
在体外细胞试验环节，需对与I型胶原软骨修复产品软骨修复相关的生物学性能建立半定量/定量的指标和检测方法。例如，如考虑I型胶原软骨修复产品支持软骨相关细胞的增殖、迁移和/或细胞外基质的分泌等，这些性能与软骨修复相关，则宜建立相应的检测细胞增殖、迁移和/或细胞外基质分泌等试验方法，通过对多批次产品的检验/工艺研究，获得相关的试验数据。由于体外细胞试验的特性和局限性，在研发/工艺研究过程中，需要通过动物试验、临床试验结果来验证这些预期生物学性能的相关性。推荐在这样的体外试验/细胞试验、体内动物试验/临床试验环节中，确定I型胶原软骨修复产品与其软骨修复间具有因果关系的生物学性能。并且，由于体内动物试验费时和不易进行，推荐建立体外生物学/细胞试验的定量检测方法，对与产品软骨修复具有因果关系的生物学性能进行表征，从而可作为不同批次间I型胶原软骨修复产品的关键质量控制指标之一。从另一方面考虑，这也是由于I型胶原软骨修复产品材料特性影响因素众多并且特性复杂，例如提取的I型胶原受动物来源、提取工艺的影响，I型胶原具有复杂的蛋白质组成和结构，制成支架材料后又增加了与支架材料相关的特性，目前有关I型胶原蛋白或支架的某项/某些材料特性与软骨修复性能因果关系的直接证据不足，一般认为通过某项/某些材料特性的表征不能直接预示体内修复效果。因此，宜在I型胶原材料特性表征的基础上，建立对I型胶原生物学特性的体外生物学/细胞试验的定量检测方法，达成对I型胶原软骨修复产品的关键质量控制。
4.3.3生物安全性评价资料
可参照《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》的要求提供产品免疫原性评价资料以及病毒灭活评价资料。
Ⅰ型胶原软骨修复产品的免疫原性的研究、评价与控制资料主要包括：免疫原性毒理学/临床相关文献数据资料、免疫毒理学试验资料、免疫原性风险相关的质量控制资料以及免疫原性相关不良事件资料等。应对热原进行控制，致热反应推荐采用家兔法。且应将内毒素水平控制列入出厂检验项目。对于通过提纯去除免疫原性物质的Ⅰ型胶原蛋白，可通过杂蛋白的含量指标进行控制；对于通过脱细胞工艺去除免疫原性物质的Ⅰ型胶原蛋白，应考虑残留细胞数量、残留DNA数量和/或残留α-Gal抗原的数量等指标。注册申请人应根据具体产品特性，考虑需增加的性能研究项目，如端肽、损伤相关的分子模式（DAMPs）、核酸降解酶以及特异性抗体检测，对于以上列举的项目中，如有不适用项，亦应说明具体理由。
在选择免疫学评价项目和设计试验方案时应充分考虑人与实验动物的种属差异。Gal抗原缺失动物可能是评价动物源性生物材料免疫原性的合适模型。如果结合“植入材料特异性抗体检测”，可以同时检测特异性抗Gal抗体之外的材料特异性抗体。Gal抗原缺失小鼠已被广泛应用于异种免疫原性评价。
在参考GB/T 16886.20分析选择体外免疫学试验时，要充分考虑样品制备的合理性，比如使用浸提液用于实验样品时要充分分析和证明抗原物质是否全部被有效浸提出来。应客观地分析实验体系的局限性。建议参考最新文献研究，合理选择体外免疫学试验方法，客观地评价异种免疫原性风险。
若产品采用常见的病毒灭活工艺，如有机物、射线、强酸等，其过程和方法相对成熟，申请人可采用文献或历史数据对病毒灭活效果进行评价，必要时针对申报产品开展病毒灭活试验验证。
鉴于产品主要成分为胶原，宜考虑病毒灭活工艺对胶原性能的影响，以及对产品有效性的影响。
4.4体外降解性能
适宜的降解行为对软骨组织修复具有重要作用，尤其需要关注材料的降解速率和软骨组织再生速率的匹配。
4.4.1宏观形貌变化
采用相机、光学显微镜等对降解不同程度的材料进行宏观形貌的表征。
4.4.2体积和质量的变化
将固定尺寸的水凝胶样品称重并标记体积，随后将其浸泡在 pH 7.4的 PBS溶液（或胶原酶溶液）中并转移至恒温摇床（37℃）， 在指定时间点 （如1、3、5、7、9、14和21天）取出，用滤纸擦掉样品表面多余水分，进行称重并测定样品体积。样品的降解率以质量变化率或者体积变化率表示，通过记录样品在不同时间点的降解率，获得其随时间变化的规律，分别计算质量和体积变化率。
4.4.3 力学性能变化
采用动态力学分析仪对不同降解时间点的胶原水凝胶样品，参考4.2.3中的项目进行力学性能表征。
4.5动物试验研究
4.5.1动物试验决策及设计
需按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》决策是否需开展动物试验研究。如开展动物试验研究，需按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》进行，并遵循3R原则。需关注动物模型建立的科学性和合理性，以及对临床的借鉴意义。
对于I型胶原软骨修复产品，体内降解动物试验研究可与常规动物试验研究合并开展。I型胶原软骨修复产品的动物试验可以使用兔、犬、猪、羊等不同种属的动物模型，采用形态学、组织生物化学、生物力学分析等进行评价。动物试验方案设计宜明确的关键内容见本指导原则附录。
4.5.2实验动物模型的选择
实验动物模型应符合动物试验目的，建立合适的动物疾病模型用于研究，并详细说明选择实验动物模型的依据。实验动物数量应保证结果具有可靠性，并结合统计学考虑。如选择的实验动物模型对于产品应用于人体的安全性分析具有局限性，需对研究结果的影响进行详细说明。
研发产品的生物学效应、机械性能、降解周期、降解产物同组织的相容性及组织反应研究中，宜尽量选用符合相关国家/行业标准的实验动物，如兔、猪、犬、羊等。需要考虑I型胶原软骨修复产品的固定方式以及材料脱落风险。
4.5.3受试器械和对照品
注册申请人应对使用的受试器械和对照品进行详细的描述，包括产品名称、结构及组成（含配合使用的附件）、型号规格、使用数量、是否重复使用等信息。受试器械应为典型性产品，对照品宜优先选择已上市的同类器械作为对照品。适当时，动物试验中可设立阴性对照组和（或）空白对照组。
4.5.4动物试验持续时间
实验动物数量可结合研究目的、研究假设（如适用）、文献信息、同类产品经验等方面估计动物试验数量。受试器械组关键观察点通常包括至少6只可评价的实验动物。另一方面，建议预估动物试验数量时，考虑因各种原因导致实验动物过早死亡的情况。
动物试验的观察时间宜根据产品的预期用途，评价指标及降解周期选择研究持续时间，同时宜参考同类产品的研究情况。建议观察时间点为1m、3m、6m、12m或以上。动物试验应能观察到产品降解特征且应观察到产品完全降解、吸收，并且产品对靶组织及其他组织（如适用）的影响达到稳定状态。在研究中应选择多个观察时间点，其设定应有合理依据。
4.5.5评价标准
按照临床标准推荐的疗效指标进行评价，并表征产品的降解特征。
在动物试验中，应对实验动物进行完整的尸检，包括大体和详细的组织病理学检查，评估指标至少包括产品降解、组织再生等情况。建议评价指标详见本指导原则附录。
4.5.6动物试验方案和报告要求
动物试验研究方案和研究报告应至少包括但不局限于以下内容：
动物的种类、数量及该种类作为受试动物的合理性解释及
试验方法（样品准备、动物准备、手术方法）、术前准备、
4.6灭菌工艺研究
描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL）。I型胶原软骨修复产品的无菌保证水平（SAL）需达到10-6。
该类产品一般为灭菌包装交付，需提供灭菌工艺验证报告。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。
对于经辐照灭菌的产品，需明确射线种类、辐照剂量及相关的验证报告。需评价灭菌方法（包括不同辐照源）对于产品性能的影响，并提供验证性能的确定依据、验证方案及报告以及接受指标的确定依据，具体可参照GB 18280系列标准。
灭菌过程可对水凝胶或其他添加物质(例如赋形剂等)的性质产生影响。这些都宜在分析表征数据时加以考虑。在某种类别的水凝胶不适用常规灭菌方法时，宜在无菌条件下生产水凝胶,并考虑增加控制措施，例如参考药品《除菌过滤技术及应用指南》进行除菌过滤，提供相应的验证资料。需注意，经过滤的胶原溶液的黏度可能改变分子量，宜在除菌过滤验证资料中加以评估。
4.7稳定性研究
申报产品需参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》提供产品稳定性研究资料。在此基础上，宜将水凝胶产品储存在温度和pH值可调控的环境中。
货架有效期验证资料中需要明确灭菌产品的包装材料、包装工艺及方法、加速老化试验或/和实时老化试验报告。加速老化试验中需明确试验温度、湿度、加速老化时间的确定依据，论证阿列纽斯方程中各项参数对凝胶组分的适用性，否则宜提供产品实时老化试验报告。若申请人提供其他医疗器械产品的货架有效期验证资料，则需提供其与本次申报产品在原材料、灭菌方法、灭菌剂量、包装材料、包装工艺、包装方式及其它影响阻菌性能的因素方面具有等同性的证明资料。不同包装、不同灭菌方式的产品需分别提供验证资料。
货架有效期的确定需建立在科学试验的基础上，如稳定性试验，其目的是考察产品在温度、湿度、光线、重力的影响下随时间变化的规律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立产品的有效期。因此，申请人在申报产品注册时，需对包装完整性和包装强度进行评价试验，如染色液穿透试验、气泡试验、材料密封强度试验、模拟运输等，同时需结合产品性能指标要求，提供产品有效期的验证报告及内包装材料信息。
申请人需提交运输稳定性验证资料，可依据有关适用的国内、国际标准和验证方案进行，如：产品包装的跌落试验、振荡试验等，提交运输稳定性验证资料，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件不会对产品的特性和性能造成不利影响。
（四）临床评价资料
注册申请人需在满足注册法规要求的前提下，按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。
本指导原则涉及的I型胶原软骨修复凝胶类产品为高风险器械，基于目前的审评经验，除《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》第三部分第（一）款中可考虑免于开展临床试验的情形，原则上此类产品需要开展临床试验。临床试验需按照《医疗器械临床试验质量管理规范》开展，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。
申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。
（五）产品说明书和标签样稿
1.产品说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》中的相关要求。
2.说明书需告知使用者所有使用过程中相关的剩余风险。对产品预期使用者的技术知识、经验、教育背景、培训、身体状况以及产品使用环境（含工作条件）有要求的，在说明书中需予以明确。
3.当产品在临床使用时需与其他产品配合，应在说明书予以明确，研究资料中需有可配合使用的支持性资料。说明书中需提示，不应过度注射或植入材料，以避免在损伤部位产生张力。对于固定形状材料，说明书中需说明手术时是否可以进行切割修整。
（六）质量管理体系文件
按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》提交相关文件。
三、参考文献
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[26] YY/T 1636, 组织工程医疗器械产品 再生膝关节软骨的体内磁共振评价方法[S].
[27] YY/T 0606.10, 组织工程医疗产品 第10部分：修复或再生关节软骨的植入物体内评价指南[S].
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[31] YY/T 1576, 组织工程医疗器械产品 可吸收生物材料植入试验[S].
[32] YY/T 1561, 组织工程医疗器械产品 动物源性支架材料残留α-Gal抗原检测[S].
[33] YY/T 1876, 组织工程医疗产品 动物源性生物材料DNA残留量测定法：荧光染色法[S].
[34] ISO 13019, Tissue-engineered medical products---- Quantification of sulfated glycosaminoglycans (sGAG) for evaluation of chondrogenesis[S].
[35] ASTM F2212, Standard Guide for Characterization of Type I Collagen as Starting Material for Surgical Implants and Substrates for Tissue Engineered Medical Products(TEMPs) [S].
附录 I型胶原软骨修复凝胶类产品动物试验设计的关键内容
I型胶原软骨修复凝胶类产品动物试验方案中，宜至少明确如下方面的试验设计信息：
一、植入周期
在小型动物（兔）模型，植入6～8周可以提供植入物存留、修复类型等方面的信息；在大型动物模型，8～12周的研究周期可以提供生物相容性、早期细胞反应以及缺损内植入物存留等方面的信息，如果要基于形态学和组织生物化学的基础行判断关节软骨修复或再生程度通常需要8～12个月的周期。
二、缺损部位
人体透明关节软骨损伤常发生在膝关节，因此宜在动物模型中使用膝关节评价软骨修复。股骨髁、滑车沟和胫骨平台，以及同一关节面不同解剖部位的受力状态和强度显著不同，滑车沟可作为承受不同于股骨髁的载荷和剪切力的评价部位。
三、缺损大小
通过使用合适的器械，移除软骨和骨组织，而不过多损伤周围组织，形成软骨（全层或部位厚度）或骨软骨（全层和跨骨的）缺损。在一个关节表面可形成多个缺损以评价一个以上的植入物，然而应考虑多个缺损的大小和位置，以及对周围组织的影响。对每种动物而言，临界大小的缺损定义为动物不经干预能修复的最大尺寸（直径）缺损，每种动物的临界缺损大小通常不同。一般情况下，I型胶原软骨修复产品动物试验中，缺损模型宜不小于该动物的临界缺损，但也不应超过关节面积的15%～20%，或髁宽度的50%～60%。
四、对照组设置
动物试验宜包括阴性对照（空白缺损）和/或其他对照。在有已获批准的I型胶原软骨修复产品时，动物试验宜包括上市产品对照组。更多的动物试验方案设计可以参考YY/T 0606.10《组织工程医疗产品 第10部分：修复或再生关节软骨植入物的体内评价指南》。
（一）大体观察
定期观察手术切口的红肿、有无分泌物、切口有无裂开、愈合情况、动物术侧关节活动情况。损伤部位修复大体情况，包括颜色、质地、表面光滑度、修复厚度、与周围软骨的整合情况、关节滑膜是否有增生等指标。
（二）影像学检查
如有需要可考虑参考YY/T 1636 《组织工程医疗器械产品再生膝关节软骨的体内磁共振评价方法》，通过影像学检查软骨及软骨下骨的修复再生情况。MRI无创性检查可用于体内软骨修复进度的监测。
（三）组织学切片
术后需设置不同的取材点，每个取材点试验组及对照组各取材至少6例，取出术侧关节，组织学切片染色进行新生软骨的定性及定量的检测，以及软骨下骨的修复再生情况。
（四）修复效果评分
采用国际软骨修复协会（ICRS）评估标准或改良的Wakitani评分法，按指标观察修复组织大体情况、基质染色、修复面积、软骨厚度及与正常组织的整合情况。分别计算试验组及对照组所有实验动物评分均值，进行统计学分析。
（五）免疫组化
观察点取材时可进行Ⅱ型、I型和X型胶原及蛋白聚糖的免疫组化染色，观察软骨再生情况，同时结合组织形态学结果，评价再生软骨组织肥大化和纤维化的情况。
（六）力学检测
观察点取材时进行聚集模量、动态刚度、泊松比、渗透性与摩擦系数等力学检测。
（七）糖胺聚糖 （GAG）含量检测
将力学测定的样品回收，取其修复区域软骨组织进行GAG含量检测，GAG含量检测参照YY/T 1810 《组织工程医疗产品 用以评价软骨形成的硫酸糖胺聚糖(sGAG)的定量检测》。
（八）免疫学指标
选择适当的观察点进行局部组织的免疫学检查，以及血生化的全身免疫学检查。
（九）安全性指标
本指导原则旨在指导注册申请人对口腔修复膜注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供技术参考。
本指导原则是对口腔修复膜注册申报资料的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
本指导原则所涉及的口腔修复膜是指口腔颌骨缺损区域修复重建时起到隔离软组织长入的作用，引导骨组织/牙周组织再生，为骨组织愈合提供时间与空间。本指导原则也适用于引导口腔软组织缺损修复的产品。
口腔修复膜材质主要涵盖动物源性胶原蛋白材料、同种异体胶原蛋白材料、聚乳酸/聚己内酯等可吸收生物材料。
对于不可吸收口腔修复膜产品的适用部分可参考本导则。
产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品临床预期用途、适用部位为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》《口腔科器械通用名称命名指导原则》等相关法规的要求。本产品特征词按照技术特点可包括“可吸收”“不可吸收”“修复”“屏障”等，按照材料组成可包括“胶原”等，按照临床使用部位可包括“口腔”。如可吸收生物膜、口腔修复膜等。
依据《医疗器械分类目录》明确产品管理类别、分类子目录名称、一级产品类别、二级产品类别以及分类编码。根据产品预期用途与作用机理，口腔修复膜产品为III类医疗器械，属于17口腔科器械，一级产品类别为“17-08口腔植入及组织重建材料”，二级产品类别为“17-08-06骨填充及修复材料”。
产品注册单元的划分需符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求。医疗器械产品的注册单元原则上以技术原理、结构组成、性能指标和适用范围为划分依据。对于原材料成分不同时，需划分为不同的注册单元，产品结构组成或加工处理方式不同而导致产品性能指标不同时，原则上划分为不同注册单元。
例如，起屏障作用的胶原膜与软组织修复的胶原膜，需划分为不同的注册单元；对于聚乳酸、聚己内酯材质的产品，需划分为不同的注册单元；对于生物源类产品，原材料来源的生物种类不同时，如猪心包、牛心包来源的产品，需划分为不同的注册单元；对于同种生物来源，组织来源不同时，如牛心包、牛跟腱组织来源，需划分为不同的注册单元；对于同种生物来源，制备工艺不同的，如通过脱细胞、胶原提取工艺方式制备的，需划分为不同的注册单元。对于同一生物来源、组织来源、工艺处理的，如通过脱细胞处理的猪小肠粘膜下层组织制备的胶原膜，尺寸规格、外形设计不同的，可作为同一注册单元。
明确申报产品型号、规格的表述方式，明确型号规格的划分原则。对于存在多种型号规格的产品，需明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成、功能、产品特征、技术参数等内容。
阐述产品的原材料（若为生物或衍生物材料应明确其组织类型、取材部位、种属、地理来源、年龄等）、结构及组成、使用方法及图示、配合使用器械等，提供产品整体/局部结构示意图（如分层结构、纤维排布方式）、扫描电镜照片（如表面结构、横截面结构、孔隙特性、纤维丝径及分布）、产品降解信息（包括降解机理、降解产物及代谢途径、预期降解时间），明确产品的交付状态、灭菌方式、无菌有效期。
产品的适用范围、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能、功能相符。
适用范围的表述需客观、清晰，使用有明确定义或行业公认的术语或名词。例如：产品与骨粉联合使用，适用于口腔牙缺失需种植修复时起物理阻隔作用。
明确预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。
明确目标患者人群信息、患者选择标准信息以及明确使用过程中需要考虑的因素。
通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群（如适用），认为不推荐使用该产品，应当明确说明。
提供产品的包装信息，包括包装形式、包装材料、包装工艺。需以图片和文字相结合的方式明示申报产品的包装信息，以列表形式说明所有包装内容物。通常情况下，该类产品以无菌状态提供，申请人需详细描述与产品灭菌方法相适用的无菌屏障系统信息。对于含液体包装，需明确液体信息，并考虑液体与包材料的浸提情况、液体在产品表面沉淀情况。
阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，需提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。
列表比较说明申报产品与同类产品和/或前代产品在工作原理或作用机理、原材料、生产工艺、结构组成、性能指标、适用范围、使用方法及部位、降解性能、临床应用效果等方面的异同。明确产品有无使用了新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能。
如适用，提交申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。如有不良事件和召回，分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间、申请人采取的处理和解决方案、相关部门的调查处理情况等进行描述。
注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理，提交风险管理资料（参照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》），充分识别产品的设计、原材料、制造过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险（源）、环境危险（源）等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。对于动物源性材料制成的产品，需参照《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）》、YY/T 0771动物源医疗器械系列标准进行风险管理控制。
风险管理报告需包括生产和生产后信息，具体内容参考GB/T 42062第9章和《医疗器械安全和性能的基本原则》的2.1.2e)f)。产品变更注册和已在境外上市产品注册时，申报资料中的风险管理报告需包括上述内容，将风险管理贯穿于产品的全生命周期。
说明产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。
产品技术要求需符合相关国家标准、行业标准和有关法律、法规的相应要求。在此基础上，注册申请人需根据产品的特点，制定确保产品安全、有效的技术要求。产品技术要求中试验方法需依据有关国家标准、行业标准、国际标准制订，或经过验证。口腔修复膜产品可参考YY/T 1794《口腔胶原膜通用技术要求》等相关标准中适用的性能制定相应性能要求。
列表说明产品的型号、规格，明确产品型号、规格的划分说明。
3.2.1.2 尺寸及公差。包含长度、宽度、厚度、特殊形状或结构所涉及的其他尺寸及公差要求，注意避免出现型号规格交叠。
3.2.1.3 结构特性。包含孔径大小、孔径分布、孔隙率（适用于有制孔工艺设计的产品）、丝径及分布（适用于有丝径设计的产品）。
3.2.1.4 热变性。对于可吸收胶原蛋白类产品，提供热变性指标要求。
3.2.1.7 断裂伸长率（以非缝合方式使用的产品不适用）。
3.2.1.8 撕裂力（以非缝合方式使用的产品不适用）。
3.2.1.9连接/结合强度（适用于多层结构或由不同部件连接的产品）。
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酸碱度、重金属含量、微量元素、化学成分含量（总蛋白含量、羟脯氨酸含量、胶原鉴定、杂蛋白含量、脂肪含量、炽灼残渣、添加物含量）、助剂残留、干燥失重。
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分子量或特性黏度、分子量分布、单体残留、溶剂残留、催化剂残留、水分残留、重金属总量、微量元素、终产品中其他有害小分子物质的残留量要求等。若材料为共聚物，还应要求共聚物中各单体形成结构单元的摩尔分数。
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其他材质的需要根据技术特征制定合适的物理、化学性能要求。
产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用公认的或已颁布的标准检验方法（可参考本指导原则参考文献中引用的相关标准）；自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。
成品材料的部分化学性能要求可以产品技术要求附录形式载明，例如材料的红外光谱、比旋光度等。
注册申请人需提供符合医疗器械注册申报法规文件要求的检验报告。若申报的产品包括多个型号，同一注册单元内所检验的产品应当能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性、涵盖所有的性能指标，并提供典型性检验样品的确定依据。
详述产品技术要求中物理和机械性能指标及检验方法的确定依据，提供采用的原因及理论基础，提供涉及到的研究资料、文献资料和/或标准文本。
提供产品拉伸强度、缝合强度（撕裂力）、断裂伸长率、连接/结合强度（多层结构或由不同部件连接）研究资料，根据产品临床实际使用情形，开展干态和/或湿态力学性能研究。对于吸水后膨胀的产品，需提供吸水膨胀前后产品尺寸、力学性能变化对比研究数据。
所提交研究报告应详细明确各性能指标可接受的标准、具体试验方法、验证样品批次及样本量、试验结果数据及试验结论等。建议提供不同批次产品的性能验证数据，验证样本量需有统计学考虑。
对于含有微孔结构设计的产品，提供孔隙结构的研究资料，如孔径大小、孔径分布、孔隙率（适用于有制孔工艺设计的产品）、丝径及分布（适用于有丝径设计的产品），详述产品结构设计依据。对于采用交联工艺产品，提供交联程度、交联均一性的研究资料。
结合产品临床使用情况，提供可用性研究资料，如缝针穿刺强度、柔顺性、刚性等，明确结果的可接受性。
需参考YY/T 1806.1、YY/T 0473、YY/T 0474和YY/T 0509开展体外实时或加速降解试验。应根据产品需明确试验时间点设置依据及合理性，明确其评价方法，体外降解评价方法宜根据产品特性选择使用，例如体外降解试验需要的降解酶或其他试验条件需要尽量模拟口腔环境，以达到可以真实反映产品降解周期的目的。若产品为采用交联工艺制成，且预期可在人体中降解/吸收成分的产品，应提供交联工艺、交联度与降解周期的关联性研究资料。评价和测定试验组和对照组样品的降解速率、降解均匀性、对于胶原类产品，测定产品力学及外观形貌、质量、相对分子量等随时间变化的规律；对于聚乳酸/聚己内酯，还需测定各时间节点样品的分布或特性黏度、结晶度、降解产物的含量及与产品预期用途相关的性能等。建议观察至降解稳态，并说明产品预期在使用过程中降解完全的时间，对于力学性能指标，需提供降解过程中力学变化能够满足临床需求的依据。如采用加速降解试验，需选择低于聚合物玻璃化转变温度或低于蛋白变性温度的试验条件。
详述产品技术要求中化学/材料性能指标及检验方法的确定依据，提供采用的原因及理论基础，提供涉及到的研究资料、文献资料和/或标准文本。如果在制造过程中使用了溶剂、试剂或赋形剂，则需证明最终产品中的相关残留量是可接受的。必要时，依据《医疗器械已知可沥滤物测定方法验证及确认注册技术审查指导原则》，对植入物原材料及加工过程中引入的可沥滤物进行分析和评价。
生物相容性评价应遵循GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》和YY/T 0268《牙科学口腔医疗器械生物学评价第1单元：评价与试验》相关要求，生物相容性评价资料可以参考《医疗器械生物学评价指南》，必要时，开展生物学试验。生物学评价终点一般包括细胞毒性、致敏性、急性全身毒性、刺激或皮内反应（或口腔粘膜刺激试验）、遗传毒性、亚慢性全身毒性、植入后局部反应（植入部位的选择，尽量模拟真实临床使用情况）、致热性、细菌内毒素。
如果在制造过程中使用了溶剂、试剂或赋形剂，则需证明最终产品中的相关残留量是可接受的。必要时，依据《医疗器械已知可沥滤物测定方法验证及确认注册技术审查指导原则》，对植入物原材料及加工过程中引入的可沥滤物进行分析和评价。
对于目标患者人群包括孕妇、哺乳期妇女、儿童或新生儿，以及含有潜在发育毒性关注化学物质的产品，宜考虑神经发育毒性评价。测试最终产品中任何有潜在毒性、致癌性的化学成分含量，如有机溶剂、交联剂等加工助剂残留，并提供以上物质的人体限量/阈值及其确定依据。
若申报产品中的材料未在境内已上市的长期植入性医疗器械中使用，需明确该材料中是否存在潜在毒性、致癌性、免疫原性物质，并应对材料的长期生物相容性进行评价，如远期植入反应、慢性毒性、致癌性、基于可沥滤物或降解产物分析基础上的毒代动力学研究等。
对于含有动物源性材料成分的产品，应明确动物地理来源、动物种类、年龄、取材部位、组织性质，参照《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）》提供产品生物安全性研究资料。主要涉及原材料来源控制的安全性资料，病毒和/或传染性病原体的风险分析、相应控制措施的描述及验证性资料，涉及产品免疫原性（免疫反应）的风险分析、控制工艺描述及验证性资料。
对于含有同种异体材料成分的产品，提供涉及原材料来源控制的安全性资料，说明供者筛选方法。对于供者可能感染的病毒和/或传染性病原体（如HIV、HBV、HCV、梅毒螺旋体等），建议针对不同病原体采用精确、灵敏的检测方法，并说明检测所用的具体方法及依据等，如HIV病毒筛选需采用聚合酶链式反应（PCR）方法检测。同种异体材料产品同时应提供病毒和/或传染性病原体的风险分析并详述相应的控制措施，参照《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证指导原则（2020年修订版）》提供灭活和去除病毒和/或传染性病原体工艺有效性的验证试验数据。提供涉及产品免疫原性（免疫反应）的风险分析、控制工艺描述及验证性资料。
其中，关于灭活和去除病毒和/或传染性病原体工艺验证，需注意所提交的研究资料需能证明经选定的处理步骤，与处理前相比，病毒滴度总降低系数宜至少要达到六个对数（≥6logs）。并且原则上需至少有一个病毒去除/灭活步骤的降低系数达到4 logs以上（如因检测方法的灵敏度造成检测出的病毒降低系数接近但小于4 logs时，应盲传三代，如无病毒检出，亦可认为是有效地去除/灭活病毒步骤）。
为降低动物源性材料的免疫原性风险，一般需在生产工艺中采取相应处理措施以降低其免疫原性，如脱细胞处理、提纯，以及采用其他物理或化学方法对具有潜在免疫原性的物质（如核酸、蛋白、多糖、脂质和其他小分子物质等）进行去除或对其抗原表位进行消除/隐藏。生产企业需对其降低材料免疫原性的有效性进行验证。然而，这些处理措施以及灭活和去除病毒和/或传染性因子的处理步骤有可能是以牺牲材料本身的使用性能或增加新的风险为代价的，生产企业需充分评估其对产品的不利影响，以保证产品最终能够安全有效地使用。
注册申请人可根据申报产品与已在境内上市产品在免疫原性影响因素（包括动物种类、取材组织、处理工艺原理、与人体接触方式等）上的可比性和免疫原性风险评价相关文献数据的充分性决定是否进行免疫毒理学试验。如申报产品免疫原性风险与已上市产品无可比性，且无充分的文献数据评价其免疫原性，则需进行免疫毒理学试验。产品免疫原性风险评价方法应参考YY/T 16886.20/ISO 10993-20 《医疗器械生物学评价第20部分：医疗器械免疫毒理学试验原则和方法》，具体的试验方法也可参考YY/T 1465《医疗器械免疫原性评价方法》系列标准。
参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》确定是否需要在活体动物上进行动物试验。如经决策分析需开展动物试验研究，可参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》中相关要求进行。
对于预期用于屏障作用的产品，如开展动物试验研究，需选取合适的动物模型，如牙槽骨缺损修复动物试验模型，以评估申报产品的有效性及安全性。申请人需说明所选用动物种类的适用性并提供支持性资料，说明牙槽骨骨缺损类型、产品最大用量、配合使用的器械、动物样本量、观察周期、观察时间点、对照样品、观察指标、试验分组（注意设置全面的对照组，以确保结果的科学性。可包括试验组、已上市同类产品对照组）等动物试验设计要素的确定依据。如产品同时适用特殊人群，动物试验设计时需做相应考虑。动物试验观察指标需考虑临床观察（如软组织愈合情况，术区软组织有无红肿、开裂等不良反应，试验动物精神状态等）、影像学观察（如成骨效果（牙槽嵴宽度/高度变化、缺损区域新生骨骨量、缺损区域新生骨骨体积））、病理组织学观察（修复周期（降解周期，降解量、膜厚、质量损失、体积损失、分子量或特性黏度变化）、组织长入、植入物血管化）等，通常情况下，建议观察时间至少6个月。
对于预期用于软组织修复的产品，如开展动物试验研究，需选取合适的动物模型，如软组织缺损修复动物试验模型，以评估申报产品的有效性及安全性。申请人需说明所选用动物种类的适用性并提供支持性资料，申请人需说明所选用动物种类的适用性并提供支持性资料，说明缺损尺寸（如面积、大小、深度等）、产品最大用量、配合使用的器械、动物样本量、观察周期、观察时间点、对照样品、观察指标、试验分组（注意设置全面的对照组，以确保结果的科学性。可包括试验组、已上市同类产品对照组、空白对照组）等动物试验设计要素的确定依据。如产品同时适用特殊人群，动物试验设计时需做相应考虑。动物试验观察指标需考虑临床观察（如软组织愈合情况，术区软组织有无红肿、开裂等不良反应，试验动物精神状态等）、大体观察（如观察创面修复情况、创面与周围正常组织界线、有无炎性反应或病理变化）、病理组织学观察（修复周期（降解周期，降解量、膜厚、质量损失、体积损失、分子量或特性黏度变化）、植入物血管化、新生胶原量、新生胶原容积分数、新生血管量、特定结构组织形态的修复、上皮迁移速率）等，观察时间根据组织修复情况进行设计。
描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确产品灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），提供灭菌确认报告。
对于采用辐照灭菌产品，应明确辐照剂量并提供其确定依据。对于采用环氧乙烷灭菌产品，需明确环氧乙烷在产品上的残留水平、最高残留上限并提供确定依据。
注册申请人可参照适用的国内、国际标准或《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》中适用部分提供产品货架有效期的验证资料。医疗器械货架有效期的验证试验通常可包括加速稳定性试验、实时稳定性试验等，需根据医疗器械产品特性选择验证方式。无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，注册申请人均需在试验方案中设定测试项目、测试方法及判定标准。在有效期研究中需监测整个有效期内确保产品安全性和有效性的关键参数。实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。如采用加速老化，需要论证老化温度对可吸收材料的影响。
注册申请人需提交包装研究资料，依据有关国内、国际标准对包装进行分析研究和评价，如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等。可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测。包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验等。
注册申请人需提交运输稳定性验证资料，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。
注册申请人可根据实际生产工艺流程提交适用的工艺验证资料。详述产品生产加工过程，明确产品生产加工工艺，注明关键工艺和特殊过程，并说明其过程控制点。明确产品生产过程中各种加工助剂的使用情况及对各种有机、无机杂质（如残留单体、小分子残留物、重金属等）的控制情况并提交相应的验证资料。提供涉及产品安全性的加工工艺的确定依据以及涉及到的研究性资料、文献资料等。
注册申请人需在满足注册法规要求的前提下，按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。
详见《医疗器械临床评价技术指导原则》中将同品种医疗器械的临床数据用于支持申报产品的安全性、临床性能和/或有效性的要求。
申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》明确需要开展临床试验的主要考虑因素，若开展申报产品临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。
申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。
1.产品说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》中的相关要求。
2.说明书需告知使用者所有使用过程中相关的剩余风险。对产品预期使用者的技术知识、经验、教育背景、培训、身体状况以及产品使用环境（含工作条件）有要求的，在说明书中需予以明确。
4.对于特殊应用人群（如妊娠、哺乳期妇女，新生儿、儿童及生长发育中的青少年等）的特殊提示。
按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》提交相关文件。
[1] 中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].
[2] 国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].
[3] 国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告2021年第121号[Z]
[4] 国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].
[5] 国家食品药品监督管理总局.医疗器械分类规则:国家食品药品监督管理总局令第15号[Z].
[6] 国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则:国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].
[7] 国家药品监督管理局.医疗器械分类目录: 总局关于发布医疗器械分类目录的公告2017年第104号[Z].
[8] 国家药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则: 总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告2017年第187号[Z].
[9] 国家药监局器审中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）：国家药监局器审中心关于发布无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）的通告2022年第12号[Z].
[10] 国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）: 国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].
[11] 国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证: 国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].
[12] 国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号 [Z].
[13] 国家药品监督管理局.口腔科器械通用名称命名指导原则:国家药监局关于发布医用成像器械通用名称命名指导原则等3项指导原则的通告2020年第41号[Z].
[14] 国家药品监督管理局. 同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证指导原则（2020年修订版）: 国家药监局关于发布球囊扩张导管等6项指导原则的通告2020年第62号[Z].
[15] 国家药品监督管理局. 动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）: 总局关于发布物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）的通告2017年第224号[Z].
[16] YY/T 0661，外科植入物用聚（L-乳酸）树脂的标准规范[S]
[17] YY/T 1794，口腔胶原膜通用技术要求[S].
[18] YY 1042，牙科学 聚合物基修复材料 [S].
[19] GB/T 16886.1,医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验 [S].
[20] GB/T 16886.3,医疗器械生物学评价 第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 [S].
[21] GB/T 16886.5,医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验[S].
[22] GB/T 16886.10,医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与皮肤致敏试验[S].
[23] GB/T 16886.11,医疗器械生物学评价 第11部分：全身毒性试验[S].
[24] YY/T 0268,牙科学 口腔医疗器械生物学评价 第1单元：评价与试验[S].
[25] GB/T 42062,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].
[26] YY/T 0466.1,医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求[S].
